Thématique 8: Groupes sanguins: diversité, fonctions et pathologies

Responsables : Pascal BAILLY & Christophe PICARD

Membres de la thématique:

Cette thématique s’inscrit dans les activités de recherche en hématologie moléculaire et immuno-génétique de l’Etablissement Français du Sand qui a des expertises reconnues concernant les marqueurs érythroïdes et leucocytaires humains. De ces expertises et dans la continuité du contrat 2012-2017, nous poursuivrons les programmes de recherche engagés sur la diversité génétique des populations en vue d’optimiser les transfusions et les transplantations et sur le rôle des molécules de groupes sanguins en situation normale et pathologique. Parallèlement, nous nous pencherons sur les interactions globules rouges et pathogènes au regard de l’actualité transfusionnelle. Enfin, un programme transversal inter-équipes sera conforté avec la paléo-microbiologie en lien avec l’équipe 1 et la socio-anthropologie du don via l’équipe 3.

Programme A – Impact de la diversité des groupes sanguins dans les transfusions et les transplantations

A1 – Groupes sanguins érythrocytaires : transfusion et transplantation. Compte tenu que les migrations humaines contribuent à modifier dans le temps et l’espace le profil d’une population d’un point de vue biologique à travers la diversité des gènes codant les molécules immunogènes, des difficultés de transfusion et de transplantation peuvent émerger. Ainsi, certaines populations migrantes peuvent être considérées comme des populations receveurs à haut risque d’allo-immunisation en raison d’une forte disparité génétique avec la population d’accueil. Ce différentiel génétique entre donneur et receveur peut aboutir parfois à des situations de blocage par manque de produits compatibles et des difficultés de diagnostic liées à l’absence de réactifs adaptés.

A2 – Groupes sanguins leucocytaires et transplantation : allo-réactivité humorale et cellulaire. Les transplantations d’organe, la greffe de cellules souches hématopoïétiques et les transfusions sanguines sont des conditions impliquant à des degrés divers une incompatibilité entre le donneur et le receveur. Cette incompatibilité est à l’origine de l’induction d’une allo-réactivité humorale et cellulaire.

Programme B – Rôles des groupes sanguins en situation normale et pathologique

B1 – Rôle des molécules érythrocytaires d’adhérence au cours de la différenciation érythroïde tardive : mieux comprendre pour mieux produire. Aujourd’hui, il est bien établi que les cellules de la lignée érythroïde en différenciation et le globule rouge mature expriment à leur surface un certain nombre de molécules présentant des propriétés d’adhérence avérées. D’un point de vue biologique, ces molécules, dont certaines portent des antigènes érythrocytaires, sont impliquées dans des interactions avec les macrophages au cours des phénomènes de différentiation érythroïde, de reconnaissance du soi, de recirculation des hématies et de clairance des globules rouges sénescents. D’un point de vue pathologique, elles peuvent être à la base d’interactions avec les autres cellules sanguines et l’endothélium vasculaire comme cela a été rapporté au cours de la drépanocytose (vaso-occlusion), du paludisme (séquestration), du diabète et de la thrombose. Si un certain nombre de ligands a été identifié pour certaines d’entre elles, il n’en est pas de même pour la majorité, de plus, peu de ces interactions ont été démontrées au cours de la différentiation érythroïde. Contenu de ce concept, notre projet est d’examiner plus spécifiquement le rôle biologique des molécules hERMAP et Emp/MAEA à travers des modèles de lignées cellulaires de type érythroïde et de primo-culture de cellules humaines CD34+ en différenciation érythroïde in vitro.

B2 – Impact des polymorphismes de groupes sanguins dans le contexte de la greffe de cellules hématopoïétiques. L’allogreffe de moelle osseuse est réalisée à partir de plusieurs sources de cellules souches hématopoïétiques. Les cellules souches périphériques obtenues après stimulation par le G-CSF est la plus fréquente. Le résultat quantitatif de cette mobilisation cellulaire est incertain, étant très variable d’un individu à un autre. Une des hypothèses est que certaines variations génétiques pourraient expliquer en partie les réponses inter-individuelles à l’administration de la drogue. De même, l’allo-immunisation est responsable d’une dégradation de l’endothélium, induisant le fait que le potentiel de régénération endothélial dépendant des progéniteurs circulants pourrait jouer un rôle majeur dans la dégradation de fonction de l’organe. Aussi, le projet est de corréler les polymorphismes d’un certain nombre de molécules d’adhésion et de chémiokines avec la mobilisation quantitative des progéniteurs médullaires et endothéliaux. Notre travail va consister à typer les molécules d’intérêt tel que VCAM par des techniques de biologie moléculaire de débit intermédiaire. La prédiction de la réponse thérapeutique cellulaire ou du potentiel de régénération est directement liée à une mise en place d’une nouvelle stratégie thérapeutique.

B3 – Groupes sanguins et pathologies thrombotiques. Comme la plupart des antigènes de groupes sanguins érythrocytaires, les antigènes A, B et H ne se limitent pas aux globules rouges, mais sont largement exprimés dans les autres tissus et les fluides corporels, d’où leurs associations avec des pathologies mais aussi des susceptibilités différentielles à l’encontre de certains pathogènes. Pour exemple, on citera que le phénotype de groupe O fournit un avantage contre les formes graves du paludisme en limitant le phénomène de « rosetting » à la base des crises vaso-occlusives aggravantes. A l’opposé, le sujet de phénotype O est plus sensible aux infections gastro-intestinales causé par Escherichia coli O157 et confère une plus grande probabilité aux formes graves d’infection par Vibrio cholerae. Ainsi, une des associations de pathologies les plus importantes décrites pour les sujets non-O (sujets du groupe A, B ou AB) par rapport aux sujets O est la sensibilité à la thrombo-embolie veineuse (TEV). Les patients non-groupe O ont un risque accru de TEV par rapport aux patients de groupe O et des taux plus élevés de facteur de von Willebrand (FvW) et de facteur VIII qui portent des déterminants antigéniques A, B et H influençant ainsi leur demi-vie. De fait les sujets non-O ont une plus grande propension à la formation du caillot sanguin ce qui a pu conférer un avantage de survie aux premiers humains.

Programme C – Interactions moléculaires globules rouges et pathogènes 

Les globules rouges humains peuvent être la cible de pathogènes, par interaction directe avec l’agent infectieux considéré ou indirectement en tant que tropismes secondaires de l’infection. Une meilleure connaissance de ces interactions apparaît cruciale dans la compréhension des mécanismes aboutissant, la plupart du temps, à des dégradations et pertes de fonctions des cellules sanguines.

Programme D – Axe transversal inter-équipes

D1 – Paléomicrobiologie via Equipe 1. La paléomicrobiologie est une discipline de la microbiologie qui permet la détection, l’identification et la caractérisation de microorganismes (bactéries, parasites, virus) sur des spécimens archéologiques ou historiques, tant squelettiques/tissulaires qu’environnementaux. Ces recherches microbiologiques sur du matériel ostéo-archéologique et l’identification de pathogènes présents dans les populations du passé ont émergé en parallèle des développements des travaux sur l’ADN ancien et des nouvelles approches paléopathologiques. Nous poursuivons notre approche paléomicrobiologique, de façon transversale avec l’équipe 1 de notre UMR, en ayant pour objectifs (i) la détection et l’identification de microorganismes dans des échantillons humains et environnementaux, (ii) le séquençage/génotypage des microorganismes anciens (iii) l’analyse de l’évolution génétique des microorganismes considérés et (iv) l’interprétation des données paléomicrobiologiques, intégrant les données anthropologiques et historiques, dans une perspective évolutive des microorganismes et des maladies transmissibles. Ces protocoles d’études moléculaires seront nécessairement associés aux investigations macroscopiques d’infections (paléopathologie). L’identification moléculaire pourra ainsi conforter un diagnostic, mais aussi nous renseigner sur la « réelle présence » de l’agent pathogène chez les sujets morts sans expression osseuse des lésions atypiques/typiques/indirectes, l’identification de pathologies infectieuses rares en ostéobiographie ou qui ne laissent aucune trace osseuse.

D2 – Socio-anthropologie du don via équipe 3, thématique 6. Une même autosuffisance sécuritaire, qualitative et quantitative, en produits sanguins pour tous, fondée sur le don éthique résultant du bénévolat et de l’anonymat est aujourd’hui un choix socio-culturel fragilisé face à la marchandisation des produits issus du corps humain et à la libéralisation des marchés économiques. De fait, l’autosuffisance qualitative doit, dans un contexte de mondialisation et de flux migratoires intenses, gérer l’absence d’adéquation de la fréquence de certains groupes sanguins entre la population des donneurs et celle des receveurs. Cela est particulièrement le cas pour ceux qui sont originaires d’Afrique subsaharienne qui présentent des pathologies spécifiques consommatrices en produits sanguins comme la drépanocytose. De plus, les populations récemment issues de l’immigration participent peu au don de sang. Parallèlement, l’autosuffisance quantitative sous-tend des impératifs éthiques et de production. En effet, le maintien d’une filière plasma dans le système public et éthique en France ayant la capacité de répondre aux besoins en médicaments dérivés du sang, passe par une mobilisation plus importante de donneurs bénévoles issus de la diversité des populations.